Doña Isabel được mô tả là "một phụ nữ rất xinh đẹp đối với một người bản địa".[16] Người chồng thứ tư của bà, Alonso de Grado, sớm qua đời và lúc đó Isabel chỉ mới khoảng 17 tuổi, góa bụa lần thứ tư. Cortés đưa cô về nhà mình và cô nhanh chóng có thai. Sau đó ông ta nhanh chóng gả cô cho một cộng sự khác của mình là Pedro Gallego de Andrade, và đứa trẻ được đặt tên là Leonor Cortés Moctezuma chào đời vài tháng sau đó (Isabel cũng có một người em cùng cha khác mẹ tên là Marina hoặc Leonor Moctezuma). Theo các nguồn tin của Tây Ban Nha, bà từ chối nhận đứa trẻ và được giao cho Juan Gutiérrez de Altamirano, một cộng sự thân cận khác của Cortés, chăm sóc. Tuy nhiên, Cortés đã chấp nhận đứa trẻ là con của mình và đảm bảo rằng cô bé được nuôi dưỡng tốt và nhận được tài sản thừa kế từ tài sản của ông và Doña Isabel.[17] Cuộc hôn nhân của Isabel với Gallego sinh ra một đứa con trai, đó là Juan de Andrade Gallego Moctezuma, sinh năm 1530. Tuy nhiên, Gallego qua đời ngay sau đó. Năm 1532, bà kết hôn với người chồng thứ 6 là Juan Cano de Saavedra, người có ba con trai và hai con gái: Pedro, Gonzalo, Juan, Isabel và Catalina Cano de Moctezuma. Isabel và Catalina trở thành nữ tu tại tu viện đầu tiên ở châu Mỹ, El Convento de la Conception de la Madre de Dios. Cả hai cô con gái đều được giáo dục tốt, có lẽ cả hai con trai của bà cũng vậy.[18]